大主宰天蚕土豆,盗墓笔记小说下载

間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年衰弱

老年衰弱（簡(jiǎn)稱(chēng)“衰弱”）是一種現(xiàn)代老年綜合征，是指老年人生理儲(chǔ)備下降，導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力下降的一種非特異性狀態(tài)，這一狀態(tài)增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)。隨著全球老年人數(shù)量的快速增長(zhǎng)，衰弱已成為老年人群主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，是老年醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。衰弱是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，可以逆轉(zhuǎn)，也可以進(jìn)一步惡化。研究表明，早期及時(shí)對(duì)衰弱進(jìn)行恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，可以減少衰弱患者發(fā)生失能，降低醫(yī)療費(fèi)用及照護(hù)負(fù)擔(dān)^[1]。

圖1 衰老衰弱及其病理生理學(xué)

衰弱的患病率因其定義、評(píng)估工具、人群等不同，各研究報(bào)道不盡相同。2018年一項(xiàng)納入47個(gè)原始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告顯示，在中等收入國(guó)家，社區(qū)60歲以上老人中，衰弱的患病率為3.9％-51.4％，衰弱前期患病率為13.4％-71.6％，加權(quán)后的衰弱患病率為17.4％，衰弱前期患病率49.3％。一項(xiàng)中國(guó)老年衰弱患病率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（共納入29個(gè)原始研究）顯示^[2]，中國(guó)老年社區(qū)人群衰弱患病率為12.8％，醫(yī)院人群衰弱患病率為22.6％，養(yǎng)老機(jī)構(gòu)人群衰弱患病率為44.3％，其患病率隨增齡而增加，女性高于男性。

目前衰弱的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，由于衰弱與衰老緊密相關(guān)，許多與衰弱發(fā)生發(fā)展相關(guān)的機(jī)制與衰老相似。衰弱的發(fā)生發(fā)展并不是由單一因素導(dǎo)致，而是由多種內(nèi)外環(huán)境因素共同作用引起，包括慢性炎癥反應(yīng)、內(nèi)源性干細(xì)胞衰老及耗竭、DNA損傷、激素失調(diào)、代謝下降、蛋白質(zhì)合成與分解失衡、表觀遺傳因素以及環(huán)境等因素，這些因素相互作用，從而導(dǎo)致衰弱^[3]。衰弱發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素包括社會(huì)人口學(xué)（如高齡、女性、低教育水平、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位、獨(dú)居、孤獨(dú)感等），臨床或疾病因素（如慢性疾病、多病共存、肥胖、認(rèn)知功能受損、抑郁、多藥應(yīng)用等），生活方式（如軀體活動(dòng)少、蛋白質(zhì)攝人不足、吸煙、過(guò)量的酒精攝入等），生物學(xué)因素（如炎癥狀態(tài)、內(nèi)分泌因素、微量元素缺乏等）等。

衰弱目前的干預(yù)手段有限且缺乏特異性、針對(duì)性的治療方法，主要集中在運(yùn)動(dòng)（包括抗阻運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、平衡及協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)等）、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充以及多學(xué)科干預(yù)。盡管運(yùn)動(dòng)被報(bào)道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、軀體功能等，但證據(jù)確定性非常低，運(yùn)動(dòng)方案的最佳組合尚不清楚，研究運(yùn)動(dòng)的類(lèi)型、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間存在很大的差異，仍然需要大量的證據(jù)來(lái)確定其有效性。此外，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能改善衰弱的軀體功能和肌肉力量，但這項(xiàng)研究?jī)H納入了3項(xiàng)小型的臨床研究，其證據(jù)確定性可能被夸大，仍然需要更多優(yōu)質(zhì)且規(guī)模較大的臨床研究來(lái)證實(shí)^[4]。目前沒(méi)有足夠的證據(jù)證明激素補(bǔ)充治療、認(rèn)知訓(xùn)練等對(duì)改善衰弱有效，而干預(yù)衰弱的藥物相應(yīng)的證據(jù)很少。

圖2 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)衰老的大腦的神經(jīng)保護(hù)作用

MSCs是成體干細(xì)胞的一種，具有自我更新和多向分化能力，是再生醫(yī)學(xué)細(xì)胞治療的重要來(lái)源。因其可以從廣泛的組織，如臍帶、骨髓、脂肪、子宮內(nèi)膜及經(jīng)血等獲得，且不涉及復(fù)雜的倫理問(wèn)題，MSCs是目前臨床試驗(yàn)中最受歡迎的一種干細(xì)胞類(lèi)型。MSCs具有抗炎、抗凋亡、神經(jīng)保護(hù)、血管生成、調(diào)節(jié)免疫等眾多功能，這為其在疾病治療方面提供了廣闊的領(lǐng)域。MSCs發(fā)揮這些功能的方式可以歸為以下3類(lèi)^[5]：（1）通過(guò)分泌細(xì)胞因子包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎因子、血管生長(zhǎng)因子等促進(jìn)組織修復(fù)，發(fā)揮抗凋亡、抗炎、抗纖維化作用；（2）通過(guò)自身分化成組織細(xì)胞修復(fù)組織、促進(jìn)組織更新；（3）刺激內(nèi)源性干細(xì)胞的活化與分化。

圖3 間充質(zhì)干細(xì)胞的心臟保護(hù)作用

美國(guó)一項(xiàng)治療老年衰弱的臨床研究（NCT02065245）采用靜脈輸注異體骨髓來(lái)源的MSCs治療衰弱，探索和驗(yàn)證其安全性和有效性^[6]。I期臨床試驗(yàn)共招募15人，分為3組（每組5人），分別接受2×10⁷個(gè)、10×10⁷個(gè)、20×10⁷個(gè)MSCs移植治療，結(jié)果表明，移植后6個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件及明顯的供體特異性免疫反應(yīng)。所有治療組6 min步行距離在移植后3個(gè)月和6個(gè)月顯著改善，TNF-α在移植后6個(gè)月均顯著下降；而且除了TNF-α，10×10⁷劑量組在所有功能和結(jié)局指標(biāo)方面表現(xiàn)出最佳的治療效果。Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入30例衰弱患者，分別接受10×10⁷個(gè)、20×10⁷個(gè)MSCs移植治療和安慰劑治療，結(jié)果表明，治療1個(gè)月內(nèi)，沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，10×10⁷劑量組表現(xiàn)出更好的軀體功能改善，其6 min步行測(cè)試、短期體能測(cè)試及1 s用力呼氣量等顯著改善，且女性性生活質(zhì)量也有提高，血清TNF-α水平下降；而10×10⁷和20×10⁷劑量組免疫功能和B細(xì)胞內(nèi)TNF-α水平都得到改善，早期和晚期活化的T細(xì)胞也顯著下降。

圖4 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肌肉的保護(hù)作用

目前臨床前及臨床研究均表明，MSCs治療衰弱是安全的并且有一定有效性，這為衰弱的干預(yù)帶來(lái)了很好的前景，但仍存在眾多挑戰(zhàn)及證據(jù)空白。首先，可能由于缺乏合適的衰弱動(dòng)物模型，目前MSCs治療衰弱的臨床前動(dòng)物研究缺乏，支持證據(jù)主要源于衰老相關(guān)疾病、肌少癥等臨床前研究；其次，MSCs治療衰弱的具體作用機(jī)制仍不明確，仍需補(bǔ)充MSCs治療衰弱的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，以更好地證明其安全性、有效性及可能作用機(jī)制。最后，目前僅有一項(xiàng)來(lái)源于美國(guó)、已完成且公開(kāi)發(fā)表的MSCs治療衰弱的臨床研究，盡管其結(jié)果證明MSCs是安全并且可以改善衰弱的相關(guān)癥狀，但是樣本量少，結(jié)果也有讓人疑惑之處（無(wú)劑量反應(yīng)關(guān)系），而目前還沒(méi)有關(guān)于MSCs治療中國(guó)衰弱人群的研究^[7]。因此，需要在不同國(guó)家及不同人群開(kāi)展更大規(guī)模、更多樣本量的臨床究，以探索和驗(yàn)證MSCs治療衰弱的最佳用藥劑量、頻率等。

參考文獻(xiàn)

[1] Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K. Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62167-9. Epub 2013 Feb 8. Erratum in: Lancet. 2013 Oct 19;382(9901):1328. PMID: 23395245; PMCID: PMC4098658.

[2] Bisset ES, Howlett SE. The biology of frailty in humans and animals: Understanding frailty and promoting translation. Aging Med (Milton). 2019 Mar 27;2(1):27-34. doi: 10.1002/agm2.12058. Erratum in: Aging Med (Milton). 2019 Jun 20;2(2):121. PMID: 31942510; PMCID: PMC6880675.

[3] Banga S, Heinze-Milne SD, Howlett SE. Rodent models of frailty and their application in preclinical research. Mech Ageing Dev. 2019 Apr;179:1-10. doi: 10.1016/j.mad.2019.01.008. Epub 2019 Jan 28. PMID: 30703384.

[4] Ward DD, Ranson JM, Wallace LMK, Llewellyn DJ, Rockwood K. Frailty, lifestyle, genetics and dementia risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Apr;93(4):343-350. doi: 10.1136/jnnp-2021-327396. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34933996; PMCID: PMC8921595.

[5] Sun XL, Hao QK, Tang RJ, Xiao C, Ge ML, Dong BR. Frailty and Rejuvenation with Stem Cells: Therapeutic Opportunities and Clinical Challenges. Rejuvenation Res. 2019 Dec;22(6):484-497. doi: 10.1089/rej.2017.2048. Epub 2019 Mar 21. PMID: 30693831; PMCID: PMC6919243.

[6] Zhu Y, Ge J, Huang C, Liu H, Jiang H. Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics. Theranostics. 2021 Mar 31;11(12):5675-5685. doi: 10.7150/thno.46436. PMID: 33897874; PMCID: PMC8058725.

[7] Lv X, Niu H. Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the Treatment of Cognitive Frailty. J Nutr Health Aging. 2021;25(6):795-801. doi: 10.1007/s12603-021-1632-4. PMID: 34179936.