辰东,欢乐颂第三季

干細(xì)胞治療慢性失眠障礙

慢性失眠障礙（Chronic Insomnia Disorder, CID）是最常見(jiàn)的睡眠障礙，也是第二常見(jiàn)的精神障礙癥狀，失眠嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、身心健康和社會(huì)功能。CID定義為在睡眠環(huán)境理想的情況下，存在入睡困難、睡眠維持困難、早醒等癥狀，每周至少3個(gè)晚上，持續(xù)3m或更長(zhǎng)時(shí)間，伴有主觀上有日間功能或健康造成損害的癥狀^[1]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于CID治療的指南推薦主要為認(rèn)知行為治療、藥物治療及物理治療等。認(rèn)知行為治療收到起效較慢、依從性差和成本較高的限制；藥物治療可能伴有多種副作用，包括耐受性、依賴(lài)性及其它全身不良反應(yīng)等；物理治療雖然方法多，但療效不確定，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和臨床上的常規(guī)應(yīng)用。因此，迫切需要研究能夠改善癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后的其他替代治療策略，以改善CID的睡眠質(zhì)量、降低不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)^[2]。

近年來(lái)，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為用于疾病基礎(chǔ)研究及臨床治療的一種新型工具。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一類(lèi)多能干細(xì)胞，具有較強(qiáng)的自我復(fù)制、更新能力和多向分化潛能，在免疫調(diào)節(jié)方面也展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。其可在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，在特定條件下分化為神經(jīng)細(xì)胞。據(jù)Clinical Trials. gov統(tǒng)計(jì)，2019年全球有210多項(xiàng)MSCs處于臨床研究階段，主要集中于傷口愈合、骨骼肌再生、心血管、肝腎疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病以及器官移植等方面^[3]。當(dāng)前，干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)已被應(yīng)用于大部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括遺傳、損傷和退行性疾病等。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究觀察了人臍帶 MSCs 移植治療CID的有效性和安全性。該研究選擇CID患者39例，隨機(jī)分為移植組和對(duì)照組，移植組給予人MSCs移植治療1次，對(duì)照組口服阿普唑侖1 m，采用SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表和匹茲堡睡眠

質(zhì)量指數(shù)評(píng)價(jià)臨床療效，均隨訪觀察1 y，發(fā)現(xiàn)經(jīng)一次靜脈輸注臍帶 MSCs 懸液治療后，睡眠質(zhì)量和日間功能障礙均得到明顯改善，且這種作用持續(xù)1 y以上，治療后1 m，臍帶MSCs的睡眠改善作用同口服藥物相當(dāng)，治療2 m后，睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯好于對(duì)照組，治療3 m后，生活質(zhì)量也明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察期內(nèi)無(wú)發(fā)熱、嘔吐、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)，該研究表明，臍帶MSCs移植治療可有效治療CID，改善失眠癥狀、提升患者生活質(zhì)量。隨后，鄒邦銀等公開(kāi)了一種治療失眠的人臍帶MSCs的分離培養(yǎng)方法，為治療CID的人臍帶MSCs再生原理的深入研究提供了基礎(chǔ)條件。最近王寧等展示了一種含有MSCs外泌體的凍干粉膠囊及其制備方法，并證實(shí)該膠囊能顯著改善失眠癥狀。國(guó)外也有少部分研究

在其他疾病或疾病模型中表明 MSCs 對(duì)失眠具有治療作用。Boika等的研究評(píng)估了骨髓 MSCs 治療對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性，該研究借助漢密爾頓抑郁量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、Epworth嗜睡量表、非運(yùn)動(dòng)癥狀量表和39項(xiàng)PD問(wèn)卷等量表評(píng)估非運(yùn)動(dòng)癥狀的強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)移植組非運(yùn)動(dòng)癥狀（包括睡眠障礙）的嚴(yán)重程度顯著降低。此外，既往一些研究報(bào)道了干細(xì)胞移植前、移植過(guò)程中及移植后患者睡眠情況，但僅小部分研究對(duì)移植后失眠癥狀是否改善進(jìn)行了持續(xù)追蹤。Enderlin等在造血干細(xì)胞移植前后進(jìn)行2次多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)移植前患者入睡后清醒時(shí)間長(zhǎng)，睡眠效率低，許多患者還表現(xiàn)出阻塞性睡眠呼吸暫停和頻繁的腿部不適，接受治療后，患者睡眠質(zhì)量較前變好。Bevans等的研究描述了同種異體HSCT前和移植后0 d、30 d和100 d 76例成人患者的癥狀體驗(yàn),根據(jù)癥狀困擾量表的11個(gè)癥狀評(píng)估癥狀發(fā)生、困擾和頻率，發(fā)現(xiàn)在移植0 d受試者中32% 發(fā)生失眠，30 d 11%的患者存在失眠癥狀，較前明顯下降。這些研究發(fā)現(xiàn) HSCT 治療過(guò)程中及治療后患者睡眠質(zhì)量改善，間接提示干細(xì)胞治療可能可以應(yīng)用于CID的治療^[4]。總之，以上研究表明，干細(xì)胞技術(shù)在治療CID中顯示出良好前景，這為開(kāi)發(fā)CID患者干細(xì)胞治療途徑打開(kāi)了新的視角。

綜上所述，CID患者存在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的退化、變性、凋亡等損傷，也存在免疫紊亂。MSCs 具有跨胚層分化潛能，在適宜條件下可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，具備修復(fù)細(xì)胞損傷、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多方面的作用，其分泌的大量神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在改善神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境、維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞組織的完整性的同時(shí)，完成對(duì)損傷細(xì)胞的修復(fù)與補(bǔ)充。干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用可幫助降低患者體內(nèi)因失眠引起的免疫細(xì)胞及炎性因子的增多，起到明顯的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。干細(xì)胞治療也可能通過(guò)調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平影響睡眠，最終起到改善失眠癥狀、減少不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到治療CID的目的。神經(jīng)發(fā)生受到睡眠和基因表達(dá)表觀遺傳修飾的調(diào)控，同時(shí)睡眠也調(diào)節(jié)干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和功能。MSCs 是改善因睡眠剝奪造成的細(xì)胞損傷和免疫紊亂的理想方法^[5]。因此，我們有理由推測(cè)，干細(xì)胞治療可能成為慢性失眠患者一種有前景的治療手段。

目前干細(xì)胞治療仍存在一些難題。一方面，由于其倫理、可控性、經(jīng)濟(jì)等方面的原因，目前大多數(shù)在體研究只在嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行，缺乏大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果；人體病變可能與定制的實(shí)驗(yàn)室模型有很大的不同，為了確保干細(xì)胞治療的有效性與安全性，必須在基礎(chǔ)研究、臨床前和臨床研究之間建立更好的聯(lián)系。另一方面，人體內(nèi)的間充質(zhì)較少，無(wú)法分離后直接輸入體內(nèi)用于治療。再者，如何保證移植細(xì)胞存活，如何定向分化并發(fā)揮治療作用，如何選擇最佳治療方案（干細(xì)胞類(lèi)型、數(shù)量、移植時(shí)機(jī)和途徑等），目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。與預(yù)期相比，臨床結(jié)局方面的結(jié)果可能不甚理想^[6]。此外，植入的神經(jīng)細(xì)胞是否形成其他功能性突觸/環(huán)路，突觸可塑性和重建神經(jīng)元細(xì)胞連接的方向也需要進(jìn)一步明確。

參考文獻(xiàn)

[1] Van Someren EJW. Brain mechanisms of insomnia: new perspectives on causes and consequences. Physiol Rev. 2021 Jul 1;101(3):995-1046. doi: 10.1152/physrev.00046.2019. Epub 2020 Aug 13. PMID: 32790576.

[2] Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG, Espie CA, Garcia-Borreguero D, Gjerstad M, Gon?alves M, Hertenstein E, Jansson-Fr?jmark M, Jennum PJ, Leger D, Nissen C, Parrino L, Paunio T, Pevernagie D, Verbraecken J, Wee? HG, Wichniak A, Zavalko I, Arnardottir ES, Deleanu OC, Strazisar B, Zoetmulder M, Spiegelhalder K. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017 Dec;26(6):675-700. doi: 10.1111/jsr.12594. Epub 2017 Sep 5. PMID: 28875581.

[3] Cunnington D, Junge MF, Fernando AT. Insomnia: prevalence, consequences and effective treatment. Med J Aust. 2013 Oct 21;199(8):S36-40. doi: 10.5694/mja13.10718. PMID: 24138364.

[4] Enderlin CA, Coleman EA, Davila D, Richards K, Jegley SM, Kennedy R, Goodwin JA, McNatt P, Stewart CB, Lockhart K, Reed PJ. Sleep measured by polysomnography in patients receiving high-dose chemotherapy for multiple myeloma prior to stem cell transplantation. Oncol Nurs Forum. 2013 Jan;40(1):73-81. doi: 10.1188/13.ONF.73-81. PMID: 23269772; PMCID: PMC4324461.

[5] Bevans MF, Mitchell SA, Marden S. The symptom experience in the first 100 days following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Support Care Cancer. 2008 Nov;16(11):1243-54. doi: 10.1007/s00520-008-0420-6. Epub 2008 Mar 6. PMID: 18322708; PMCID: PMC2885854.

[6] Obernier K, Alvarez-Buylla A. Neural stem cells: origin, heterogeneity and regulation in the adult mammalian brain. Development. 2019 Feb 18;146(4):dev156059. doi: 10.1242/dev.156059. PMID: 30777863; PMCID: PMC6398449.