殿上欢,辰东全部小说,管理书籍排行榜

干細胞治療糖尿病足潰瘍

隨著經(jīng)濟水平發(fā)展，我國糖尿?。?/span>diabetes mellitus，DM）發(fā)病率已從上個世紀80年代的0.67％上升至2013年的10.4％，即有超過1個億DM患者，這是一個龐大的數(shù)字。近年來，我國醫(yī)療水平顯著提高，DM診斷和治療逐漸規(guī)范，預(yù)防理念被公眾認識和接受，DM的總體發(fā)病率下降至9.7％。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulceration，DFU）作為臨床上重要的難治性慢性傷口之一，其治療是一項系統(tǒng)工程，除了全面的內(nèi)科血糖調(diào)控，外科清創(chuàng)、抗菌及輔助用藥治療外，患者的積極配合同樣重要^[1]。據(jù)研究統(tǒng)計^[2]，全球每20s就有1例DM患者因DFU而截肢，DFU患者年死亡率高達11％，而截肢患者死亡率更達到了20％以上。在我國50歲以上的糖耐病患者中，DFU 的發(fā)病率為8.1％。一項來自國內(nèi)某醫(yī)院的回顧性研究顯示，2001年至2015年期間共計1771例DFU患者總截肢率為18.24％，其中大截肢為2.32％，小截肢為15.92％；截肢患者血糖控制較差、炎癥指標高、合并下肢血管病變率更高。而關(guān)于DFU類型，在2005對中國部分省市DFU調(diào)查發(fā)現(xiàn)，足部潰瘍患者以混合型（神經(jīng)缺血型）為主，約63.2％，其次為缺血型，約20.5％，而神經(jīng)型潰瘍約為19.1％。DFU常給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。在美國，糖尿病治療費用中25％用于DFU治療，DFU患者平均每年14次門診，1.5次住院，花費3.3萬美元。2004年在中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會組織的對全國11個省市、14家三級甲等醫(yī)院全年門診和住院DFU患者進行的調(diào)查研究顯示平均住院天數(shù)為26d，平均每人費用為1.4 萬元。顯然，按照目前的物價水平，DF患者的實際住院費用將遠遠超過這個花費^[3]。

圖1 糖尿病足潰瘍示意圖

已在臨床前及臨床研究中應(yīng)用過的干細胞（stem cell，SC）包括臍帶血間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞、胎盤間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞等，其中脂肪間充質(zhì)干細胞應(yīng)用最為廣泛。此外，可過表達某些細胞因子的基因工程SC表現(xiàn)出與常規(guī)SC不同的體內(nèi)特性，為未來的臨床應(yīng)用提供了新的思路。根據(jù)SC的來源，用于治療DFU的SC可分為自體間充質(zhì)干細胞和異體間充質(zhì)干細胞^[4]。

SC具有可增殖、分化及分泌大量細胞因子、外泌體等特點，這決定了其在體內(nèi)作用機制的復(fù)雜性。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可聚集在傷口附近并分化成多種皮膚細胞，如角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞等，促進傷口的愈合。分泌多種細胞因子是SC發(fā)揮作用的重要機制，研究顯示人乳牙牙髓間充質(zhì)干細胞（human exfoliated deciduous teeth，SHED）可加速DFU潰瘍創(chuàng)面愈合，在SHED 治療組，SD大鼠外周血血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase -2，MMP -2）及MMP -9等細胞因子表達量顯著高于對照組，在治療后的第7天和第14天，炎癥細胞因子IL-10要顯著低于對照組，可見免疫調(diào)節(jié)是SHED發(fā)揮作用的重要機制。除了上述發(fā)現(xiàn)，越來越多證據(jù)顯示microRNA和lncRNA在DFU潰瘍修復(fù)中扮演重要角色，而RNA是SC分泌的重要信息傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子。研究報道骨髓源間充質(zhì)干細胞分泌含有lncRNA -H19 的外泌體可加速DFU潰瘍愈合，預(yù)測lncRNA -H19的靶標為miR-152-3p，后者則靶向同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN），因此，SC通過分泌表達lncRNA -H19阻斷lncRNA -H19/miR -152 -3p -PTEN信號通路，進而抑制肥大細胞在炎癥和凋亡中的作用，而促進傷口愈合^[5]。

圖2 人類干細胞的分化用途

研究已證實SC及衍生物可用于治療DFU，顯著提高DFU潰瘍愈合，但確切機制仍有待進一步的深入探索。鑒于SC治療機制的復(fù)雜性和安全性考慮，開發(fā)具有同樣效果但成分或作用機制簡單明了的SC或其它細胞衍生物成為重要研究方向，SC及其它細胞衍生物展現(xiàn)出可觀的應(yīng)用前景，勢必在未來的臨床應(yīng)用中扮演重要角色^[6]。除了顯著促進潰瘍部位創(chuàng)面愈合外，SC治療DFU研究正迅速拓展至糖尿病治療上?，F(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)SC可歸巢至胰島，并可被誘導(dǎo)成胰島素分泌細胞，但尚未有誘導(dǎo)SC分化為成熟的、有功能的胰島β細胞的研究報道，可作為有潛力探索方向。

參考文獻

[1] Zelen CM, Serena TE, Snyder RJ. A prospective, randomised comparative study of weekly versus biweekly application of dehydrated human amnion/chorion membrane allograft in the management of diabetic foot ulcers. Int Wound J. 2014 Apr;11(2):122-8. doi: 10.1111/iwj.12242. Epub 2014 Feb 21. PMID: 24618401; PMCID: PMC4235421.

[2] Elsharawy MA, Naim M, Greish S. Human CD34+ stem cells promote healing of diabetic foot ulcers in rats. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012 Mar;14(3):288-93. doi: 10.1093/icvts/ivr068. Epub 2011 Dec 1. PMID: 22159252; PMCID: PMC3290362.

[3] Hou C, Shen L, Huang Q, Mi J, Wu Y, Yang M, Zeng W, Li L, Chen W, Zhu C. The effect of heme oxygenase-1 complexed with collagen on MSC performance in the treatment of diabetic ischemic ulcer. Biomaterials. 2013 Jan;34(1):112-20. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.09.022. Epub 2012 Oct 8. PMID: 23059006.

[4] Gadelkarim M, Abushouk AI, Ghanem E, Hamaad AM, Saad AM, Abdel-Daim MM. Adipose-derived stem cells: Effectiveness and advances in delivery in diabetic wound healing. Biomed Pharmacother. 2018 Nov;107:625-633. doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.013. Epub 2018 Aug 14. PMID: 30118878.

[5] Becerra-Bayona SM, Solarte-David VA, Sossa CL, Mateus LC, Villamil M, Pereira J, Arango-Rodríguez ML. Mesenchymal stem cells derivatives as a novel and potential therapeutic approach to treat diabetic foot ulcers. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020 Jul 5;2020:19-0164. doi: 10.1530/EDM-19-0164. Epub ahead of print. PMID: 32698128; PMCID: PMC7354732.

[6] Kassem DH, Kamal MM. Wharton's Jelly MSCs: Potential Weapon to Sharpen for Our Battle against DM. Trends Endocrinol Metab. 2020 Apr;31(4):271-273. doi: 10.1016/j.tem.2020.01.001. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32035737.