由新型冠狀病毒（2019-novel coronavirus, 2019-nCOV）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID-19）已正式被命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。新冠病毒的迅速蔓延，已對整個(gè)世界產(chǎn)生了難以估量的沖擊，目前來看仍未有明顯衰減的跡象。面對COVID-19，目前尚未研制出特效的治療藥物，只有寄希望于成功開發(fā)出有效疫苗，以解決當(dāng)前近乎失控的疫情。
冠狀病毒含有一個(gè)被包裹在膜包膜內(nèi)的單鏈RNA基因組，病毒外膜上鑲嵌著糖蛋白刺突，使其具有冠狀外觀。雖然冠狀病毒能夠同時(shí)感染人和動物，但是對于像蝙蝠這種體內(nèi)寄居者多種冠狀病毒的動物，卻很少受到冠狀病毒的攻擊。冠狀病毒主要有四類，分別為α、β、γ和δ冠狀病毒。其中β類冠狀病毒包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（SARS-CoV），中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）和COVID-19病原體SARS-CoV-2。與SARS-CoV相似，SARS-CoV-2主要感染機(jī)體的下呼吸系統(tǒng)從而引起病毒性肺炎，同時(shí)也可以感染胃腸系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并導(dǎo)致多器官衰竭。
β冠狀病毒基因組能夠編碼幾種重要的結(jié)構(gòu)蛋白（圖1）[1]，包括負(fù)責(zé)病毒裝配的膜蛋白（membrane protein, M）和包膜蛋白（envelop protein, E），負(fù)責(zé)RNA合成的核衣殼蛋白（nucleocapsid protein, N），以及在病毒感染的第一步發(fā)揮重要作用的糖基化刺突蛋白（spike protein, S）。S蛋白通過與位于宿主細(xì)胞表面膜上的血管緊張轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）受體蛋白結(jié)合，輔助SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞，這種入侵過程還需要S蛋白和宿主細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶TMPRSS211共同觸發(fā)來完成。
圖1 SARS-CoV-2基本結(jié)構(gòu)[1]
除了結(jié)構(gòu)蛋白之外，病毒基因組還編碼幾種非結(jié)構(gòu)蛋白，包括RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）、冠狀病毒主蛋白酶（3CLpro）和類木瓜蛋白酶（PLpro）。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，病毒基因組以單鏈RNA的形式釋放。隨后，利用宿主細(xì)胞蛋白翻譯機(jī)制將其翻譯為病毒蛋白，然后通過3CLpro和PLpro將其切割成效應(yīng)蛋白。而RdRp可以合成一條長負(fù)鏈RNA模板使其生成出更多的病毒基因組RNA[2]。
針對這次爆發(fā)的SARS-CoV-2,已有研究學(xué)者利用最新的基因組測序技術(shù)并結(jié)合生物信息學(xué)方法，快速鑒定出很多SARS-CoV-2的S蛋白和N蛋白在T和B細(xì)胞上面的抗原決定簇[3]。以這些保守的表位序列為靶標(biāo)而設(shè)計(jì)的疫苗，將會保護(hù)機(jī)體并觸發(fā)積極的免疫應(yīng)答對抗SARS-CoV-2的攻擊。
目前，全世界有近200種新冠疫苗正在研發(fā)種，幾乎涵蓋所有的疫苗類型，以期從中篩選到理想的疫苗，從而解決當(dāng)前仍在肆虐的新冠疫情燃眉之急[3, 4]。
1. 新冠病毒核酸疫苗：該疫苗制備簡單，是目前研究進(jìn)展最為迅速的疫苗，主要有以下幾種mRNA疫苗。
BNT162b1：這是由美國輝瑞公司和德國BioNTech等聯(lián)合開發(fā)的一款mRNA疫苗，主要成分編碼新冠肺炎病毒刺突蛋白（S）受體結(jié)合區(qū)（RBS）的mRNA。
mRNA-1273：這是美國莫德納（Moderna）公司開發(fā)的一款mRNA疫苗，其成分是編碼刺突蛋白的mRNA。
ARCoV：這是由我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合多家單位聯(lián)合研發(fā)的國內(nèi)第一款mRNA疫苗，也采用刺突蛋白作為病毒抗原，目前正開展臨床試驗(yàn)。
2. 新冠病毒亞單位疫苗：這是目前開發(fā)最多的一類，已超過50多種。
NVX-CoV2373：這是由美國諾瓦瓦克斯（Novavax）公司開發(fā)的一種蛋白質(zhì)亞單位疫苗，使用S蛋白（采用基因工程方法制備）作為抗原，目前已進(jìn)展到臨床III期。
SCB-2019：這是由英國葛蘭素史克等公司聯(lián)合開發(fā)的一種蛋白質(zhì)亞單位疫苗，采用S蛋白三聚體作為抗原，目前正在臨床試驗(yàn)中。
COVID-19 vaccine：這是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司聯(lián)合開發(fā)的蛋白質(zhì)亞單位疫苗，采用RBD二聚體作為抗原，目前正在臨床試驗(yàn)中。
3. 新冠病毒腺病毒載體疫苗
Ad26.COV2-S：這是美國強(qiáng)生公司開發(fā)的一種腺病毒載體疫苗，使用S蛋白作為抗原，目前在III期臨床。
Ad5-nCoV：這是由我國北京生物技術(shù)研究所和康希諾生物公司聯(lián)合研制的腺病毒載體疫苗，也使用S蛋白作為抗原，已進(jìn)入III期臨床。
4. 新冠病毒滅活疫苗：滅活病毒疫苗采用SARS-CoV-2接種Vero細(xì)胞，經(jīng)病毒培養(yǎng)、滅活、純化并吸附特定免疫佐劑制成。目前全球有超過4個(gè)COVID-19滅活病毒疫苗處于臨床試驗(yàn)期。例如，中國國藥集團(tuán)，北京科興生物制品有限公司，北京生物制品研究所，武漢生物制品研究所，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等。相關(guān)疫苗如BBIBP-CorV, PiCoVacc等，大多已經(jīng)進(jìn)展到III期臨床。
新冠疫苗研發(fā)是人類控制新冠疫情的重要希望所在，曙光已經(jīng)顯露，挑戰(zhàn)仍需面對。
參考文獻(xiàn)
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