隨著全球糖尿病患病率和發(fā)病率的與日俱增，糖尿病腎病成為終末期腎病和腎臟透析的主要原因之一。糖尿病腎病的發(fā)病過程與腎臟血流動力學(xué)異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎臟細(xì)胞自噬異常、遺傳和表觀遺傳因素等病理生理機(jī)制相關(guān)。糖尿病腎病早期即出現(xiàn)腎臟血流動力學(xué)異常，表現(xiàn)為腎小球高灌注和高濾過，腎血流量和腎小球?yàn)V過率升高。高血糖作為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素，一方面能夠加劇葡萄糖氧化，促使線粒體產(chǎn)生過多的活性氧和促進(jìn)細(xì)胞凋亡；另一方面，過量的葡萄糖能夠通過多元醇途徑進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激，還能與游離氨基酸或組織蛋白結(jié)合并生成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物，對腎臟組織造成損傷。除糖代謝紊亂外，在2型糖尿病研究中還發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平是糖尿病腎病發(fā)展的獨(dú)立危險因素，證明脂代謝紊亂也參與了糖尿病腎病的發(fā)病過程。此外，有研究證實(shí)，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展還與全身和腎臟局部炎癥有關(guān)，巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T 細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與其中。大量研究表明，巨噬細(xì)胞浸潤腎臟組織是慢性腎臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中的顯著特征，與腎小球?yàn)V過率下降、腎小球硬化、蛋白尿增加、血肌酐上升以及腎間質(zhì)纖維化等病理改變密切相關(guān)。氧化應(yīng)激作為參與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程中的重要因素之一，其驅(qū)動因素包括NADPH 氧化酶、線粒體活性氧生成、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和脂氧合酶等。自噬則是通過溶酶體降解細(xì)胞毒蛋白聚集體和受損的細(xì)胞器并回收線粒體能量的過程，有報道指出，腎臟細(xì)胞（尤其是足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞）的自噬功能受損，參與了各種腎臟疾病的發(fā)病過程。此外，針對糖尿病腎病的全基因組研究只發(fā)現(xiàn)了一些潛在的基因、位點(diǎn)和單核苷酸多態(tài)性。相比之下，越來越多的研究證實(shí)表觀遺傳學(xué)與糖尿病腎病之間存在密切聯(lián)系，包括DNA 和染色質(zhì)修飾、miRNAs 和lncRNAs等。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白翻譯后修飾、DNA甲基化以及多種miRNAs、lncRNAs 參與了糖尿病腎病相關(guān)的纖維化和炎癥基因的表達(dá)過程[1]。
圖1 糖尿病和腎臟疾病之間的聯(lián)系
目前針對糖尿病腎病的治療措施主要是在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上控制高血糖、高血壓和調(diào)節(jié)血脂異常等。生活方式干預(yù)主要包括戒煙、限制鈉的攝入及
適當(dāng)運(yùn)動，對于肥胖患者還應(yīng)適當(dāng)減輕體質(zhì)量。研究證實(shí)，將2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白控制在7.0%左右能夠減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會的最新指南建議，糖尿病腎病患者的目標(biāo)血壓應(yīng)小于130/80 mmHg，詳細(xì)目標(biāo)則需依據(jù)個體化來制定。臨床上推薦的降壓藥物主要為腎素- 血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、腎素抑制劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在腎臟保護(hù)方面的臨床療效有限，可能與其產(chǎn)生的不完全腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷相關(guān)。此外，腎臟病臨床實(shí)踐指南推薦糖尿病腎病患者接受他汀類藥物治療來減少發(fā)生動脈粥樣硬化事件的風(fēng)險[3]。
間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新能力和多向分化潛能的多能干細(xì)胞，最早從骨髓中分離出來，現(xiàn)如今已經(jīng)能夠從多種組織中分離出來，包括脂肪組織、臍帶、胎盤、皮膚、脫落牙齒的根部和其他實(shí)體器官等。間充質(zhì)干細(xì)胞因其安全易獲取，免疫原性低，又不涉及重大倫理問題，而被認(rèn)為是用于干細(xì)胞治療的安全有效的細(xì)胞來源。臨床前研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠發(fā)揮多種治療效果，包括促進(jìn)血管生成、防止細(xì)胞凋亡、抑制炎癥和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)動力學(xué)等，從而改善組織微環(huán)境和促進(jìn)組織再生[4]。
鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前研究中發(fā)揮了多重治療作用，目前全世界正進(jìn)行著數(shù)以百計(jì)的臨床試驗(yàn)，以探討單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物治療各種疾病的安全性和臨床療效[5]。這些臨床試驗(yàn)涵蓋了如下領(lǐng)域：①整形外科，如顱面部創(chuàng)傷；②退行性疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥、青光眼、黃斑變性等；③自身免疫性疾病，如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；④肺部炎癥性疾病，如急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病和新型冠狀病毒肺炎等；⑤同種異體移植免疫排斥反應(yīng)，如移植物抗宿主病、實(shí)體器官排斥反應(yīng)；⑥其他疾病，如成骨不全、缺血性心肌病、急性腎損傷和肝硬化等。大多數(shù)臨床研究都注冊于美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH) 數(shù)據(jù)庫中(https://clinicaltrials.gov/)，并在世界各地（主要為中國、歐盟和美國）的醫(yī)學(xué)院校和生物醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)中開展。然而大多數(shù)臨床研究都處于第1 階段或第2 階段，晚期階段的臨床研究開展較少。現(xiàn)有臨床研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)用自體或異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病均具備較高的安全性，并且取得了初步的治療效果。然而，在臨床應(yīng)用中還需要依據(jù)間充質(zhì)干細(xì)胞的特性，更好地協(xié)調(diào)生產(chǎn)、運(yùn)輸和使用等過程。盡管現(xiàn)階段還存在一些亟待解決的問題，間充質(zhì)干細(xì)胞依然是組織修復(fù)和疾病治療領(lǐng)域的新希望[6]。
近年來開展了大量的臨床試驗(yàn)，以評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎臟疾病、急性腎損傷和腎移植等多種腎臟疾病的安全性、可行性和有效性。一項(xiàng)針對常染色體顯性遺傳性多囊腎病的臨床研究(NCT02166489) 證實(shí)靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞具有安全性和耐受性，療效評估則需進(jìn)一步開展隨機(jī)對照試驗(yàn)。間充質(zhì)前體細(xì)胞也是具有自我更新能力并能分化為間充質(zhì)細(xì)胞的多能細(xì)胞，與間充質(zhì)干細(xì)胞的特征高度相似。在一項(xiàng)多中心、雙盲的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(NCT01843387) 中，2型糖尿病合并晚期糖尿病腎病的患者被隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量組(150×106) 和高劑量組(300×106)，低劑量與高劑量組患者經(jīng)單次異體間充質(zhì)前體細(xì)胞移植治療后12周，腎小球?yàn)V過率下降程度顯著降低，但尿蛋白、尿蛋白/肌酐、肌酐清除率、血脂、糖化血紅蛋白和血壓等與安慰劑組相比差異無顯著性意義。此外，一項(xiàng)采用間充質(zhì)干細(xì)胞治療2 型糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)(NCT02585622) 已于2017年啟動，該研究將評估間充質(zhì)干細(xì)胞對糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率、尿蛋白/ 肌酐、尿蛋白排泄、血糖、血脂和血壓等指標(biāo)的影響，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)將于2020 年12月結(jié)束[7]。
盡管眾多研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞對糖尿病腎病具有腎臟保護(hù)作用，但相關(guān)研究主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段。在間充質(zhì)干細(xì)胞被用作臨床藥物之前還有許多問題亟待解決：①間充質(zhì)干細(xì)胞的批量生產(chǎn)、儲存和運(yùn)輸；②間充質(zhì)干細(xì)胞在人體內(nèi)治療效果的評估；③間充質(zhì)干細(xì)胞的注射方式、劑量和療程；④間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的作用機(jī)制的深入探討。應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的研究目前仍處于起步階段，迫切需要進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞的功能特點(diǎn)并提高治療效果，為糖尿病腎病及其他慢性腎臟疾病的治療提供更多的理論指導(dǎo)。
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