最近，一條關(guān)于李宇春的新聞被頂?shù)搅藷崴?！著名歌星李宇春于十月十二日接受《我的青銅時代》的專訪，首度公開表示自己得了脊柱炎，在一場音樂會彩排中，病情反復(fù)，臥床不起，甚至要靠著輪椅行走。她以病人的角度寫下了一篇名為《五臟六腑》的歌曲，并將其收入新唱片中，以此來抒發(fā)自己的情感。
強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 是一種血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，它以骶髂關(guān)節(jié)慢性進行性炎癥為主要特征。炎癥病變常向上蔓延至中軸骨骼、向下累及外周關(guān)節(jié)，晚期可導(dǎo)致脊柱或髖關(guān)節(jié)周圍軟組織纖維性或骨性強直，甚至造
成嚴重畸形和殘疾[1]。
圖1 強直性脊柱炎
AS的發(fā)病機制目前仍不十分清楚。故針對AS發(fā)病機制的研究顯得尤其重要，其每一點進步都可能為治療AS提供新的突破口。HLA-B27作為強直性脊柱炎AS的一個重要的遺傳學(xué)標(biāo)志被發(fā)現(xiàn)，在AS的研究中具有里程碑式的意義。 特別是近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)在AS中的應(yīng)用使很多與AS相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，加深了人們對AS發(fā)病機制的認識[2]。基于這些發(fā)現(xiàn)，目前形成了各種關(guān)于AS發(fā)病機制的多種假說，諸如：致關(guān)節(jié)炎抗原肽假說、蛋白錯誤折疊假說、細胞表面HLA-B27同源二聚體假說等。干細胞研究作為當(dāng)前的一個熱點的科研方向，多種疾病被證實與其相關(guān)，這也引起了人們對AS干細胞研究的興趣。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AS發(fā)病過程中干細胞的免疫調(diào)節(jié)和定向分化功能異常。一些臨床實驗證實，干細胞移植對減輕AS的癥狀有效。
干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，它存在于人體或動物個體發(fā)育的各個階段的組織器官中，是各種分化細胞或特化細胞的初始來源。干細胞是個體發(fā)育、組織器官的結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)平衡，以及其損傷后的再生修復(fù)等生命現(xiàn)象發(fā)生的細胞學(xué)基礎(chǔ)。干細胞根據(jù)分化潛能，可分為單能、多能和全能干細胞。根據(jù)來源分類，可分為胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞存在于早期胚胎組織中，具有多向分化潛能，并且能夠分化為胎兒或成體組織中的各種細胞類型。成體干細胞主要分布于成體組織或器官中，可自我復(fù)制和分化產(chǎn)生多種前體細胞，根據(jù)組織分布不同，可分為造血干細胞、間充質(zhì)干細胞等[3]。
圖2 干細胞分化潛能
有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相比正常人，AS患者間充質(zhì)干細胞(MSCs) 成骨分化相關(guān)的長鏈非編碼RNA和mRNA存在表達差異性，提示AS患者MSCs存在成骨分化能力異常。隨著研究的深入，人們注意到AS病人干細胞在成骨行為中扮演著重要角色，表現(xiàn)為各種原因所致的成骨分化能力增強。研究發(fā)現(xiàn)[4]，與健康捐獻者骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）相比，雖然從AS患者獲得的BMSCs顯示出正常的增殖能力、細胞活力、表面標(biāo)記和多重分化的特征，但其免疫調(diào)節(jié)能力顯著降低。干細胞免疫調(diào)節(jié)功能失常往往促進機體炎癥微環(huán)境的形成，表現(xiàn)為抑制炎癥能力減弱和促進炎癥的能力增強。
動物實驗證實，干細胞移植MSCs能夠抑制誘導(dǎo)分化成Th1和Th17細胞的 CD4+T細胞的增殖、激活和分化，伴隨著功能誘導(dǎo)的CD4+ CD25+ Foxp3+Treg的百分比的增加細胞和IL-10 分泌增加。該研究進一步證明了MSCs在注射小鼠后，觀察到Th17細胞受抑制和CD4+－CD25+－Foxp3+－Treg細胞百分比的增加[5]。可見干細胞移植能夠增強免疫調(diào)節(jié)能力。目前，干細胞移植研究主要針對RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等常見的自身免疫病。AS的干細胞移植研究報道較少。
國外較早報道了關(guān)于AS的干細胞移植的療效。此處值得一提的是，雖然AS癥狀常表現(xiàn)嚴重，但通常不危及生命。因此，干細胞移植很少用于這些患者。對于那些接受過人干細胞移植作為AS的治療的患者，其中的大多數(shù)往往伴隨血
液系統(tǒng)疾病。2012年國際上報道了第1例自體造血干細胞移植(HSCT)治療AS
的案例。1名HLA-B27陽性男性AS患者在46歲時接受了高劑量化療和自體 HSCT，患者在整個兩年的隨訪期內(nèi)實現(xiàn)了臨床緩解。另一例報告中，1名39歲同時患有活動性AS和急性髓性白血病(AML) 的男性被給予移植前全身照射和環(huán)磷酰胺化療，然后進行同種異體外周血SCT。他經(jīng)歷了臨床緩解和放射學(xué)癥狀部分好轉(zhuǎn)，并在移植后3年未服用任何藥物且無疾病癥狀[6]。
近年來，國內(nèi)研究人員也開始在人體干細胞移植治療AS方面做了一些嘗試。研究人員采用人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療10例強直性脊柱炎并隨訪1年的療效。干細胞移植治療后3個月、6個月、12個月患者的Bath 強直性脊柱炎病情活動指數(shù)BASDAI) 、夜間疼痛評分( VAS) 和 Bath強直性脊柱炎 功能指數(shù)(BASFI) 均明顯好于治療前；干細胞移植治療后3個月、6個月、12個月患者的血沉較移植前有明顯下降；免疫球蛋白G在干細胞移植治療后3個月、6個月較移植前有明顯下降。研究人員對36例接受過MSCs移植的AS患者進行了回顧性研究，經(jīng)過4～11個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，所有患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié) 腫脹、血沉指數(shù)和C反應(yīng)蛋白(CRP)指標(biāo)均有改善?；颊哌M行復(fù)查時，對患者進行 血常規(guī)及肝腎功能檢查，與傳統(tǒng)治療相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究人員研究了針對非甾體抗炎藥物治療失敗的AS患者靜脈滴注同種異體MSC的效果和安全性，進行了為期20周的臨床試驗。在研究中，31例AS患者在第0，7，17和21天接受了四次MSC的靜脈滴注。據(jù)報道，試驗4周末，依據(jù)AS療效評估標(biāo)準(zhǔn)進行評估，有效應(yīng)答者達到77. 4%，反應(yīng)時間約7.1周。CRP在第四周降低并于20周升高。通過MRI檢測平均總炎癥程度降低，未觀察到不良反應(yīng)。研究結(jié)論認為，MSC的靜脈滴注是安全、可行的，有希望用于AS的治療[7]。
AS的干細胞研究雖起步較晚，卻成果頗豐。干細胞的功能失常貫穿了AS發(fā)生發(fā)展的整個過程，其以獨特的生物學(xué)特性為治療自身免疫性疾病帶來了希望。目前，干細胞參與AS發(fā)病的具體機制仍不十分清楚，其與AS中最有代表性的炎癥和骨化的發(fā)生究竟有何種關(guān)聯(lián)也不得而知，而解決這些難題顯得很有必要[8]。雖然干細胞移植治療AS已經(jīng)取得了一些令人欣喜的療效，但是目前依然缺乏大樣本、長期的流行病學(xué)研究，對其并發(fā)癥的發(fā)生機制尚不清楚。干細胞治療的最佳用法、用量、取材方法和材料選擇等還需通過進一步臨床實踐去驗證。治療后癥狀緩解具有時效性的現(xiàn)象也是一個亟待解決的難題。相信在不久的將來，這些問題的解決一定能夠大大推動人們對AS發(fā)病機制和治療的認識，也為最終攻克這一疾病提供寶貴的經(jīng)驗。
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