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人多能干細胞助力神經發(fā)育疾病研究

神經發(fā)育疾?。?/span>neurodevelopmental disorders,NDD）是由遺傳性或獲得性病因導致神經系統(tǒng)發(fā)育異常，造成大腦功能障礙，包括智力障礙、孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙等疾病。解析神經發(fā)育疾病的致病機制一直是神經生物學的關鍵課題之一，但由于倫理、人腦和非人靈長類腦組織來源的限制，即使能獲得少數(shù)患者組織，也只能反映疾病的終末階段，無法解析疾病的發(fā)生發(fā)展過程^[1]。因此，對人腦發(fā)育疾病的認知和理解主要來源于對嚙齒動物的研究。然后，人腦特有的復雜結構和功能分區(qū)，動物模型是無法完全再現(xiàn)的。干細胞技術的發(fā)展，特別是誘導多能干細胞的建立為解碼神經發(fā)育疾病的發(fā)病機制提供了理想的人體細胞模型。利用帶有疾病基因的患者體細胞重編程為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）繼而分化為各種類型的神經細胞的疾病模型已經廣泛應用于各種神經系統(tǒng)疾病的研究^[2]。然而神經系統(tǒng)疾病表型有較大異質性，既包括大腦結構的異常比如大腦的大小，又涉及到神經突觸活動的問題，對于這種復雜性傳統(tǒng)二維（2D）神經培養(yǎng)只能提供有限的見解。隨后，通過改進2D神經培養(yǎng)方法開創(chuàng)了三維（3D）腦類器官培養(yǎng)方案，為神經發(fā)育疾病的研究開辟了新視野^[3]。

圖1 體外模擬人腦發(fā)育和神經發(fā)育障礙的三維類腦器官

多能干細胞來源的腦類器官，尤其是患者特異性iPSC來源的腦類器官作為神經發(fā)育疾病的體外模型有巨大應用潛力。目前已有多個實驗室利用腦類器官成功再現(xiàn)了胚胎早期發(fā)育中神經發(fā)育異常的相關表型（表1），其致病機制大多歸因于神經祖細胞（neural progenitor cell, NPC）的細胞周期受阻、增殖和分化紊亂以及過早的神經分化和成熟等^[4]。

表1 3D腦類器官在神經發(fā)育疾病中的應用

利用人腦類器官模擬神經發(fā)育疾病的早期發(fā)育特征，如神經元發(fā)生、神經元遷移、大腦皮層結構和功能網絡等，有效彌補了PSC來源的2D神經元研究的不足。另外，一些難以用小鼠或其他動物作為模型來研究的疾病比如小頭畸形、無腦回畸形病等，借助腦類器官的研究更直接地再現(xiàn)了神經干細胞增殖分戶的異常^[5]。由此可見，大腦類器官為神經發(fā)育疾病的研究提供了一個強有力的工具。

人腦類器官具有類似于體內大腦的空間結構和細胞組成，并具有一定相應的功能特征，為解析大腦疾病開辟了新的途徑。但目前人腦類器官仍有很大局限性，由PSC來源的腦類器官一般僅有5mm-1cm左右，不具備人腦的大小。由于代謝旺盛的NPC主要位于腦類器官深層，因缺少血管系統(tǒng)而無法得到外部的營養(yǎng)和氧氣，類器官培養(yǎng)中不能長時間維持神經祖細胞的擴增，更無法實現(xiàn)皮質折疊凳溝回結構。此外，腦類器官還缺少免疫細胞等重要的細胞類型，也不能形成復雜神經回路。不同實驗室iPSC細胞本身的異質性，腦類器官培養(yǎng)條件、添加的分子組合不盡相同，得到的腦類器官模型差異很大，不同批次間的腦類器官也有很大的異質性，這些都是需要注意的問題^[6]。因此腦類器官的研究只是一個初始階段，還有很長的路要走。未來將生物材料和流體系統(tǒng)結合設計類似血管網絡的結構，將助于腦類器官的長期培養(yǎng)。將腦類器官移植入動物體內，生長出維持類器官持續(xù)發(fā)育的血管系統(tǒng)和神經連接也被證明是促進類器官成熟和存活的方法。

總之，腦類器官技術極大地促進了我們對神經發(fā)育疾病發(fā)病機制的認識，為更個體化的靶向治療打開了一扇大門。新興技術的不斷發(fā)展將促進腦類器官技術更好地服務于神經發(fā)育疾病的研究。

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